特發(fā)性肺纖維化是一種致命的疾病，使健康的肺組織變得沒有彈性并留下疤痕，并發(fā)生大量炎癥反應(yīng)。隨著纖維組織代替正常工作的肺組織，肺無法有效地將氧氣轉(zhuǎn)移到血液，患者最終出現(xiàn)呼吸衰竭等死亡風(fēng)險(xiǎn)，目前除了肺移植幾乎沒有其他有效療法。近期新冠病毒引起的肺炎，也讓不少人關(guān)注到極少數(shù)重癥患者可能有肺纖維化的后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。

《自然》旗下的Nature Communications今日在線發(fā)表的一項(xiàng)研究，為肺纖維化患者提供了一種潛在的無創(chuàng)治療手段。來自北卡羅萊納州立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告，利用霧化吸入的方式輸送肺干細(xì)胞分泌物，可幫助小鼠和大鼠修復(fù)肺纖維化所致的肺損傷。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究工作的程柯教授在過去五年中，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了肺球細(xì)胞來源的肺干細(xì)胞(Lung Spheroid Cells，簡稱LSC)，利用干細(xì)胞強(qiáng)大的增殖分化和旁分泌能力讓肺組織再生。這種潛在的干細(xì)胞療法獲得FDA批準(zhǔn)正在北卡羅來納大學(xué)醫(yī)院展開一期臨床試驗(yàn)。

“進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LSC主要通過其細(xì)胞分泌組來發(fā)揮治療作用。”程柯教授介紹。細(xì)胞分泌組是LSC釋放到細(xì)胞外的各種生物活性產(chǎn)物，包括外泌體和其他可溶性細(xì)胞因子。如果可以使用有效的分泌產(chǎn)物代替實(shí)際細(xì)胞，在保留干細(xì)胞的治療益處同時(shí)，還可以減少潛在的安全問題。

于是，研究人員在此次新工作中收集了LSC分泌組和外泌體，驗(yàn)證其治療肺纖維化的可行性。他們分別通過給小鼠氣管灌注化學(xué)物質(zhì)博萊霉素(bleomycin)直接引起細(xì)胞損傷，以及用二氧化硅顆粒模擬塵肺，誘導(dǎo)出兩種不同類型的肺纖維化。

隨后，研究人員設(shè)計(jì)了噴霧裝置，讓動(dòng)物將LSC分泌組(LSC-Sec)或是外泌體(LSC-Exo)吸入肺部。此外，研究人員還以另一種干細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，即來源于間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的分泌組或外泌體作為對照的治療藥物。

結(jié)果表明，在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，相比生理鹽水對照，吸入LSC分泌組治療后，肺纖維化減少近50%，并與健康組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，幾乎達(dá)到了完全緩解。這一效果比MSC的分泌組更好，后者僅減少了32.4%。

而在二氧化硅誘導(dǎo)的塵肺肺纖維化小鼠模型中，LSC外泌組治療后的肺纖維化減少了26%，也優(yōu)于MSC外泌組(16.9%)的治療效果。

▲吸入LSC-Sec讓小鼠的肺纖維化顯著緩解(圖片來源：參考資料[1])　　這一結(jié)果在另兩組大鼠模型中進(jìn)一步得到了驗(yàn)證。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用LSC外泌體吸入治療具有與LSC全分泌組類似的效果，但全分泌組吸入仍然是更有效的治療方法。

“發(fā)現(xiàn)肺干細(xì)胞釋放的分泌組具有與干細(xì)胞治療肺纖維化類似的治療效果，可能是一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)，對其他許多正在開發(fā)的干細(xì)胞治療產(chǎn)品具有借鑒意義。”該工作的合作者、北卡州立大學(xué)的Kenneth Adler教授說，“分泌組里所含的細(xì)胞因子和微小RNA可能起到了調(diào)控肺部的炎癥和纖維化通路的作用。”

▲LSC分泌的外泌體和可溶性因子調(diào)節(jié)肺纖維化(圖片來源：參考資料[1])　　“這項(xiàng)研究表明，LSC分泌組和外泌體在減少受損肺纖維化組織和肺部炎癥方面比間充質(zhì)干細(xì)胞MSC更有效，”程柯教授總結(jié)說，“鑒于該療法在多種肺纖維化和炎癥模型中的有效性，我們計(jì)劃將該研究擴(kuò)展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和肺動(dòng)脈高壓(PH)。”

當(dāng)然我們也知道，在動(dòng)物模型中有神奇療效的藥物，要轉(zhuǎn)化為治療人類患者的療法，還需要開展臨床試驗(yàn)來評估。好消息是，據(jù)悉程柯教授聯(lián)合發(fā)起成立的BreStem Therapeutics公司正在提交多個(gè)針對分泌組和外泌體治療肺部疾病的新藥臨床申請(IND)，推動(dòng)這一霧化治療的臨床轉(zhuǎn)化。我們期待聽到更多好消息。